編者按：免疫療法，精準(zhǔn)靶向治療成為科研、投資的熱門方向之一。

于2018年10月公布的《全球腫瘤免疫治療發(fā)展趨勢(shì)》中提到，全球有臨床在研項(xiàng)目靶點(diǎn)417個(gè)。

當(dāng)靶向治療成為趨勢(shì)，抗腫瘤藥物投資研究也應(yīng)當(dāng)更加“精準(zhǔn)”，而不是僅僅以傳統(tǒng)的腫瘤適應(yīng)癥分類方式研究。

面對(duì)數(shù)量繁多的靶點(diǎn)使得，如何系統(tǒng)地去研究每個(gè)靶點(diǎn)的潛力、市場(chǎng)、競(jìng)爭(zhēng)等投資要素成為難題。

我們認(rèn)為通過藥物靶點(diǎn)的作用機(jī)制分類，一個(gè)類別的靶點(diǎn)相互比較研究，由于同一類靶點(diǎn)(如受體類酪氨酸激酶、血管形成靶點(diǎn))會(huì)有一定的共性，所以對(duì)同一類靶點(diǎn)相互比較能更清晰地了解其優(yōu)勢(shì)。

然后將其中的新藥再與臨床一二線藥物數(shù)據(jù)相比較，這才是符合當(dāng)下的投資研究思路。

我們正在分靶點(diǎn)類型進(jìn)行研究并且現(xiàn)階段我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些具有成藥性，極具潛力的靶點(diǎn)，歡迎各位補(bǔ)充和共同探討。

腫瘤治療靶向藥物研究體系 癌癥歷年高發(fā) 癌癥已經(jīng)成為世界上發(fā)病率和致死率最高的疾病之一。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)2018年全世界癌癥發(fā)病案例1800多萬(wàn)例和960萬(wàn)癌癥死亡病例。

傳統(tǒng)癌癥三大療法，化療、放療和外科手術(shù)無(wú)法完全解決癌癥的復(fù)發(fā)或已轉(zhuǎn)移的腫瘤。

免疫療法，精準(zhǔn)靶向治療成為科研、投資的熱門方向之一。

中國(guó)腫瘤靶向藥現(xiàn)狀 中外在腫瘤用藥上存在巨大的差異。

就存量來(lái)看，與國(guó)外以靶向小分子、單抗藥物為主導(dǎo)不同，國(guó)內(nèi)抗腫瘤治療手段以傳統(tǒng)藥物為主，抗代謝類、鉑類、抗生素、植物藥和烷化劑等傳統(tǒng)非靶向藥物在樣本醫(yī)院仍然占據(jù)可觀的市場(chǎng)規(guī)模，至2016年占比仍然達(dá) 65%。

隨著腫瘤治療方式的變化，靶向藥物市場(chǎng)規(guī)模不斷增長(zhǎng)，在樣本醫(yī)院 2012 年治療腫瘤的靶向小分子和單抗合計(jì)市場(chǎng)規(guī)模不到 30 億元，2017 年已經(jīng)超過 50 億元。

隨著國(guó)家鼓勵(lì)抗腫瘤藥物進(jìn)口的政策推進(jìn)(進(jìn)口抗腫瘤藥物免關(guān)稅等)，以及本土藥企新藥的上市，靶向藥物的市場(chǎng)規(guī)模將越來(lái)越大。

靶向藥物不僅是當(dāng)前抗腫瘤藥物極其重要的一部分，在未來(lái)也將成為整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)中最具潛力，增長(zhǎng)最強(qiáng)勁的領(lǐng)域。

表1:2012-2016年各類別抗腫瘤藥物中國(guó)醫(yī)院市場(chǎng)份額變化(樣本醫(yī)院) 資料來(lái)源：PDB、華醫(yī)資本 另外值得注意的一點(diǎn)是，近年來(lái)靶向藥獲批占比越來(lái)越高。

1997 至 2017 年，F(xiàn)DA 共批準(zhǔn) 141 個(gè)抗腫瘤藥物上市(不含輔助藥物)，其中化學(xué)藥物 106 個(gè)，其中有 50 個(gè)常規(guī)化療藥物和 56 個(gè)分子靶向藥物，生物制品 35 個(gè)(包括 2 個(gè) ADC)。

1997 年 FDA 批準(zhǔn)了第一個(gè)靶向腫瘤藥物——利妥昔單抗，開啟了腫瘤治療的新時(shí)代；1997 年至 2005 年間有少數(shù)靶向小分子和大分子單抗上市，靶向藥物正在快速發(fā)展中；2005 至 2017 年間 FDA 批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物中，靶向藥物所占比例越來(lái)越高。

2015 年批準(zhǔn)的 14 個(gè)抗腫瘤藥物中，靶向藥物達(dá)到 12 個(gè)，2016、2017 年批準(zhǔn)的全部都是靶向藥物。

由此可見腫瘤治療的是在向更加精準(zhǔn)的靶向治療發(fā)展的。

更加精準(zhǔn)的治療 腫瘤傳統(tǒng)分型加基因分型確定治療手段 腫瘤傳統(tǒng)分型中先以腫瘤發(fā)生部位分型例如肺癌、胰腺癌、肝癌；然后以每個(gè)部位腫瘤的發(fā)生特征進(jìn)行分型，如肺癌可以分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌等。

隨著靶向治療的崛起，腫瘤用藥指南中也更加注重某些突變基因的檢測(cè)，在不同的基因突變中，推薦的治療方案也不同。

以非小細(xì)胞肺癌為例，美國(guó)NCCN推薦指南中，對(duì)于ALK+非小細(xì)胞肺癌優(yōu)先推薦艾樂替尼作為治療方案，而在EGFR+的非小細(xì)胞肺癌中則是以第三代EGFR靶向藥奧希替尼作為優(yōu)先推薦。

而其他NSCLC則是以紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗作為優(yōu)先推薦治療方案。

這意味著我們?cè)谧鐾顿Y研究中更應(yīng)該關(guān)注靶點(diǎn)研究，而不是籠統(tǒng)看藥物的療效和適應(yīng)癥。

從靶點(diǎn)的作用機(jī)制，我們可以清晰的了解其適應(yīng)癥的廣泛程度、可能的副作用及預(yù)期療效。

例如PD-1之所以成為一個(gè)非常有潛力的靶點(diǎn)，不光是其療效突出(但療效依然是先決條件)，還因?yàn)镻D-1是一個(gè)癌癥治療的廣譜靶點(diǎn)，以默克的Keytruda(以下稱為K藥)為例，其上市批準(zhǔn)適應(yīng)癥為惡性黑色素瘤，但是其適應(yīng)癥拓展?jié)摿o(wú)限。

PD-1策略治療在近幾年連續(xù)突破非小細(xì)胞肺癌，肝癌等大適應(yīng)癥也為其幾十億美元的銷售額做出巨大貢獻(xiàn)。

全球靶點(diǎn)研究 靶點(diǎn)數(shù)量繁多，分類研究事半功倍 紐約癌癥研究所(CRI，Cancer Research Institute)于2018年10月19日再次公布《全球腫瘤免疫治療發(fā)展趨勢(shì)》調(diào)查報(bào)告，根據(jù)調(diào)查顯示全球有417個(gè)處于臨床階段的靶點(diǎn)。

相比2017年，2018年腫瘤免疫治療全球項(xiàng)目數(shù)增加67%，靶點(diǎn)數(shù)增加50%，有臨床開發(fā)項(xiàng)目的企業(yè)與機(jī)構(gòu)數(shù)增加42%，腫瘤免疫治療蓬勃發(fā)展。

另外，全球50%的研究項(xiàng)目集中在最熱門的48個(gè)靶點(diǎn)上。

如此數(shù)量繁多的靶點(diǎn)使得，如何系統(tǒng)地去研究每個(gè)靶點(diǎn)的潛力、市場(chǎng)、競(jìng)爭(zhēng)等投資要素成為難題。

通過靶點(diǎn)作用機(jī)制進(jìn)行專業(yè)分類，機(jī)制類似的靶點(diǎn)相互比較研究。

由于同一類靶點(diǎn)(如受體類酪氨酸激酶、血管形成靶點(diǎn))會(huì)有一定的共性，所以對(duì)同一類靶點(diǎn)相互比較能更清晰地了解其優(yōu)勢(shì)。

然后將其中的新藥再與臨床1線藥物數(shù)據(jù)相比較，這才是我們的研究思路。

靶點(diǎn)的分類體系 根據(jù)靶點(diǎn)作用機(jī)制的區(qū)別，腫瘤作用的靶點(diǎn)可以分為靶向腫瘤形成調(diào)控機(jī)制、靶向腫瘤微環(huán)境、腫瘤免疫治療、腫瘤標(biāo)志物及靶向腫瘤干細(xì)胞 (完整分類見文章最后)。

靶向腫瘤調(diào)控/形成機(jī)制 腫瘤形成調(diào)控機(jī)制靶點(diǎn)的異常通常是一些腫瘤形成的原因，這類靶點(diǎn)的異常(通常為突變)會(huì)激發(fā)下游一系列信號(hào)通路，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞相比起正常細(xì)胞的分裂、生長(zhǎng)、代謝、細(xì)胞環(huán)境、血管等眾多異常。

比如酪氨酸激酶是人體中的一大類激酶。

酪氨酸激酶是在細(xì)胞中催化磷酸基團(tuán)從ATP中轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上的酶，起到調(diào)控細(xì)胞中信號(hào)通路的“開”與“關(guān)”，像最常見的酪氨酸激酶類靶點(diǎn)EGFR，ALK靶點(diǎn)就屬于該類靶點(diǎn)，類似泛素調(diào)控，絲氨酸蘇氨酸激酶通路均屬于該類靶點(diǎn)。

需要提的一點(diǎn)是分類中腫瘤代謝和分裂周期調(diào)控蛋白中一些靶點(diǎn)也屬于酪氨酸激酶和絲氨酸蘇氨酸激酶(如CDK家族)，但是沒有歸于酪氨酸激酶或絲氨酸蘇氨酸激酶原因是CDK家族功能更加單一只調(diào)控細(xì)胞的分裂周期，并且位置更加偏向下游。

靶向腫瘤微環(huán)境 靶向腫瘤微環(huán)境主要分為兩塊，腫瘤血管形成和腫瘤基質(zhì)細(xì)胞。

血管形成是惡性腫瘤形成的必要條件。

血管形成為腫瘤的生長(zhǎng)提供能源，為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供路徑。

也因此抑制腫瘤血管形成變成了治療腫瘤的重要手段。

腫瘤血管抑制劑也是如今抗腫瘤藥物研發(fā)的熱門，如熱門靶點(diǎn)VEGF/VEGFR家族，Ang1/2等，并且也有多款成功藥物已經(jīng)上市。

一個(gè)腫瘤中不光有腫瘤細(xì)胞，還有其環(huán)境的基質(zhì)細(xì)胞。

成纖維細(xì)胞是最主要的基質(zhì)細(xì)胞，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)也被稱為活化的成纖維細(xì)胞或肌性成纖維細(xì)胞，這些細(xì)胞為腫瘤形成一個(gè)物理屏障，這個(gè)屏障保護(hù)腫瘤免受CAR-T等多種抗腫瘤藥物的攻擊。

現(xiàn)在有許多研究為了攻克CAR-T實(shí)體瘤浸潤(rùn)性的難關(guān)。

CAR-T療法與纖維溶解藥物聯(lián)用也是探索方向之一。

免疫檢查位點(diǎn)及免疫調(diào)控靶點(diǎn) 靶向免疫調(diào)節(jié)的靶點(diǎn)中包含了最近大放異彩的免疫檢查位點(diǎn)，目前國(guó)際上在研究的T細(xì)胞相關(guān)免疫檢查點(diǎn)有(括號(hào)中為管線數(shù))PD-1(108例)，CLTA-4(44例)，IDO(36例)，4-1BB(27例)，OX40(24例)，LAG-3(22例)，TIM-3(18例)，TIGIT(18例)，VISTA(7例)，ICOS(4例)。

組織表面或抗原呈遞細(xì)胞相關(guān)免疫檢查點(diǎn)，PD-L1(88例)，B7-H3(5例)，B7-H4(2例)，B7-H6(1例)，PD-L2(1例)，GRAF(1例)。

雖然PD-1和PD-L1效果喜人，但免疫檢查位點(diǎn)依然存在種眾多不確定性。

就在今年被譽(yù)為下一個(gè)“PD-1”靶點(diǎn)的IDO意外的在臨床三期失敗，三期臨床試驗(yàn)中IDO抑制劑聯(lián)合K藥一線治療晚期黑色素瘤結(jié)果顯示，IDO抑制劑的加入無(wú)法改善治療效果。

從復(fù)旦大學(xué)的天價(jià)專利到壓力下前進(jìn)，也給免疫檢查位點(diǎn)藥物投資一個(gè)警醒。

另外一種免疫環(huán)境調(diào)控的靶點(diǎn)，研究已經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間，免疫調(diào)控因子藥物就屬于這一類，輔助用藥較多。

腫瘤特異性標(biāo)志物 腫瘤特異性抗原(tumor specific antigen)指僅表達(dá)于某種腫瘤細(xì)胞表面而不存在于正常細(xì)胞上的新抗原，故又稱獨(dú)特腫瘤抗原(unique tumor antigen)。

這一類靶向藥物可以通過抗體依賴細(xì)胞毒性(ADCC)或補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒性(CDC)殺傷腫瘤細(xì)胞。

該類靶向藥物通常有細(xì)胞療法，單抗，抗體偶聯(lián)類藥物(ADC)這些藥物。

此類抗原可存在于不同個(gè)體同一組織類型的腫瘤中，如人惡性黑色素瘤基因編碼的黑色素瘤特異性抗原可存在于不同個(gè)體的黑色素瘤細(xì)胞，但正常黑色素細(xì)胞不表達(dá)。

通常CAR-T療法靶點(diǎn)選擇需要去選擇一個(gè)高效的，特異性極強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志物，在實(shí)體瘤中難以發(fā)現(xiàn)一個(gè)理想的靶點(diǎn)，這也是目前CAR-T實(shí)體瘤難以突破的原因之一。

靶向腫瘤干細(xì)胞 傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，腫瘤是由體細(xì)胞突變而成，每個(gè)腫瘤細(xì)胞都可以無(wú)限制地生長(zhǎng)。

但這無(wú)法解釋腫瘤細(xì)胞似乎具有無(wú)限的生命力以及并非所有腫瘤細(xì)胞都能無(wú)限制生長(zhǎng)的現(xiàn)象。

腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的特點(diǎn)與干細(xì)胞的基本特性十分相似。

因此腫瘤干細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞中一群擁有自我更新能力的細(xì)胞，并且被認(rèn)為是導(dǎo)致癌變，促進(jìn)癌癥進(jìn)程，腫瘤轉(zhuǎn)移，癌癥復(fù)發(fā)的原因。

并且腫瘤干細(xì)胞的表面抗原與腫瘤細(xì)胞有很大區(qū)別，例如腫瘤干細(xì)胞表面抗原少，相比起腫瘤細(xì)胞更難消滅。

腫瘤干細(xì)胞也被認(rèn)為是治愈后腫瘤復(fù)發(fā)的原因之一。

結(jié)論 熱門靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)白熱化，不應(yīng)該忽視相對(duì)“冷門”的靶點(diǎn) 當(dāng)腫瘤精準(zhǔn)治療變成未來(lái)的主流方向，抗腫瘤藥物投資研究也要更加“精準(zhǔn)化”而不是僅僅以傳統(tǒng)的腫瘤適應(yīng)癥分類方式研究。

并且417個(gè)已有臨床試驗(yàn)的靶點(diǎn)中，各個(gè)靶點(diǎn)的研發(fā)熱度也大不一樣。

熱門靶點(diǎn)如PD-1全球有上百個(gè)項(xiàng)目在同時(shí)進(jìn)行，雖然PD-1研究相對(duì)于一些“較冷門的靶點(diǎn)”風(fēng)險(xiǎn)較低，但是其市場(chǎng)已有多款藥物上市，市場(chǎng)較為擁擠。

如PD-1國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已經(jīng)有進(jìn)口K藥、O藥，國(guó)產(chǎn)的君實(shí)生物的特瑞普利單抗注射液和信達(dá)生物的信迪利單抗，同時(shí)恒瑞生物和百濟(jì)神州的PD-1單抗也已經(jīng)遞交新藥上市申請(qǐng)。

像一些熱門靶點(diǎn)EGFR，VEGF等都有多款藥物專利即將過期，仿制藥將會(huì)大量進(jìn)入。

因此，我們不能忽略一些研究相對(duì)較少的靶點(diǎn)的潛力。

現(xiàn)階段我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些具有成藥性，極具潛力的靶點(diǎn)，有適應(yīng)癥人群廣泛、特異性強(qiáng)等特點(diǎn)。

欲知詳情，歡迎來(lái)華醫(yī)資本提出建議和共同探討。

注：本文參考Medsci，Nature review，Cell等眾多文獻(xiàn)，參考文獻(xiàn)不一一列出 （文章來(lái)源：投中網(wǎng)） (責(zé)任編輯：DF506)。